至和三年（1056年）正月，宋仁宗病情迎来一次极为严重的爆发。当日百官正殿朝会，仁宗临紫宸殿受文武群臣朝拜，朝礼之间，仁宗突然神志失常、举止错乱，手足舞动不止、口流涎水、神情癫狂，全然失却帝王仪态。恰逢辽朝使节正在殿中觐见、参与朝会，仁宗面对外使，言语颠倒、语无伦次、神志昏乱，失态之状尽被外国使臣所见。
场面极度窘迫危急之际，当朝宰相文彦博临机应变，当众向辽使委婉解释，托言皇帝饮酒过量、心神恍惚，勉强遮掩失态、稳住邦交体面。
仁宗此次重病持续多日，病情愈发危重，陷入神志错乱、胡言乱语的癫狂状态，整日在宫中狂呼**“皇后与张茂则谋大逆”**等荒诞不经、毫无根据的妄语，宫中人心惶惶、内外惊疑，朝野流言四起。直至是年二月，仁宗病情方才逐渐好转、神志恢复清明，慢慢恢复处理朝政，勉强稳住朝局。
经年累月的顽疾缠身，叠加连丧三子、子嗣断绝的巨大精神打击，让宋仁宗身心俱疲、意志消沉。此时仁宗年近五旬，再无诞育皇子的希望，皇嗣空虚、国本无托成为举国上下最为焦灼的头等大事。朝野内外群臣忧心社稷，纷纷上书固请立储。
此后数年，宰相韩琦领衔朝政，联合包拯、范镇、司马光等一众忠直重臣，前后数十次反复上疏、恳切劝谏，晓以社稷大义、陈明国本安危，言辞恳切、以死固请。在群臣持续多年的力谏之下，宋仁宗终于放下私心、正视现实。
嘉祐七年（1062年）八月，宋仁宗正式下诏，再度召赵宗实入宫，册立其为大宋皇子，赐名赵曙，悬置近三十年的储位难题终于尘埃落定，朝野人心彻底安定。
储位既定，仁宗身心彻底松弛，常年积病骤然爆发。嘉祐八年（1063年）二月，宋仁宗重病不起、卧榻缠绵、药石无医，病情日渐危重。同年三月二十九日（公历4月30日），一代仁君宋仁宗赵祯，于东京汴梁皇宫福宁殿驾崩，享年五十四岁。
仁宗崩逝后，朝廷定初谥为神文圣武明孝皇帝，庙号仁宗。同年十月二十七日，归葬于河南府永安县永昭陵，规制恢弘、祀典隆重。
宋仁宗在位四十二载，宽仁爱民、轻徭薄赋、虚怀纳谏、善待百姓、包容士大夫，是中国历史上公认最为仁厚的帝王。其驾崩消息传出后，天下万民自发哀悼，举国悲恸、朝野同哭，形成千古罕见的全民悼君之景。
京师开封城内，百姓自发罢市歇业、街巷恸哭，悲声数日不绝。即便是街头乞丐、市井
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