命吴班、陈式率领水军进驻夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨，水陆并进、步步紧逼。二月，刘备亲率诸将深入吴境，发起总攻。镇北将军黄权深知孤军深入风险极大，苦苦劝谏刘备谨慎进军，切勿轻敌冒进，可刘备被仇恨冲昏头脑，执意不听。无奈之下，刘备任命黄权为镇北将军，统领江北军队，在夷陵道与吴军对峙，自己则亲率主力从秭归翻山越岭，深入夷道猇亭安营扎寨，又从佷山进军至武陵郡，派遣侍中马良前往安抚五溪蛮夷各部。在马良的游说下，蛮夷各部纷纷起兵响应，蜀军声势空前浩大。
双方相持数月后，闰六月，东吴大都督陆逊抓住蜀军破绽，以火攻之计大破蜀军，发动夷陵之战。蜀军营寨连营百里，火势蔓延之下，全军溃败，死伤无数，将领冯习、张南、傅肜、程畿等人力战殉国。江北的黄权所部因退路被吴军彻底截断，无法返回蜀汉，又不愿投降东吴，只得率领部下北上投降曹魏。
刘备在猇亭遭遇惨败，狼狈不堪，只得率领残部退回秭归，收拢溃散士兵，丢弃所有船只，改由陆路步行撤退至鱼复县，并将鱼复县改名为永安，以示安定之心。东吴将领李异、刘阿等人率军紧追不舍，一路尾随至永安，屯驻于南山之上，虎视眈眈。八月，刘备彻底退守永安，再无进攻之力。
远在成都的诸葛亮得知夷陵惨败的消息，痛心疾首，长叹道：“可惜法正已经离世，若是他还在，必定能劝阻陛下东征，避免这场大败！”
十月，刘备见战局已定，无力再战，诏令丞相诸葛亮在成都南北郊外修筑营寨，防备曹魏、东吴偷袭，稳固益州后方。孙权听闻刘备驻扎白帝城，担心刘备卷土重来，又怕曹魏趁机偷袭东吴，心中十分害怕，连忙再次派遣使者前往永安请和。刘备此时元气大伤，深知已无力伐吴，便同意和议，派遣太中大夫宗玮作为使者回访东吴，双方暂时休战，孙刘关系得以缓和。
十一月，刘备因夷陵惨败、接连受挫，身心俱疲，一病不起。十二月，汉嘉太守黄元得知刘备病重，朝中人心浮动，当即举兵反叛，据守城池，抗拒朝廷命令。次年（公元223年）三月，黄元率军进攻临邛县，最终兵败被擒杀，这场小规模叛乱得以平定。
章武三年（公元223年）二月，刘备病情日益加重，自知时日无多，连忙诏令丞相诸葛亮从成都赶赴永安，托付后事。三月，刘备在永安宫正式托孤，将太子刘禅与蜀汉江山托付给丞相诸葛亮和尚书令李严。
刘备握着诸葛亮的手，恳切说道：“你的才能，胜过曹丕十倍，
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