麦城。东吴军队穷追不舍，层层围困，关羽突围失败，最终被吴军擒获。面对孙权的劝降，关羽宁死不屈，最终被东吴杀害，一代名将就此陨落，荆州之地也彻底落入东吴之手，孙刘联盟彻底破裂。
远在成都的刘备得知二弟关羽被害的噩耗，悲痛欲绝、怒急攻心，当场气昏过去，醒来后终日悲痛难平，复仇之心愈发坚定，为日后夷陵之战埋下伏笔。
建安二十五年正月庚子日（公元220年3月15日），一代枭雄曹操病逝于洛阳，其子曹丕承袭魏王爵位，改年号为延康。同年十月辛未日（12月11日），曹丕逼迫汉献帝禅位，代汉称帝，建立曹魏政权，改年号为黄初，延续四百余年的汉朝统治正式终结。汉献帝被降为山阳公，迁居封地。
当时蜀中信息闭塞，流传出汉献帝已经遇害的谣言，刘备信以为真，当即下令为汉献帝发丧，举国哀悼，并追谥其为“孝愍皇帝”，以示对汉室的忠诚。据《华阳国志》记载，此事发生在曹丕继承魏王位之后，时间略有差异。
章武元年四月丙午日（公元221年5月15日），在曹丕篡汉建魏、汉室正统断绝的背景下，刘备为延续汉室基业，于成都武担山正式登基称帝，国号仍为“汉”，史称蜀汉，改年号为章武，自此蜀汉政权正式建立。称帝之后，刘备任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒，重新设置文武百官，建立宗庙，合祭汉高祖刘邦以下历代汉朝皇帝，彰显自己汉室正统继承人的身份。
五月辛巳日（6月19日），刘备册封夫人吴氏为皇后，立长子刘禅为皇太子，确立国本。六月，又册封次子刘永为鲁王，三子刘理为梁王，稳固宗室根基。
章武元年七月，刘备登基未久，便不顾群臣劝阻，以替关羽报仇、夺回荆州为名，亲率全国精锐大军讨伐东吴。出征前夕，噩耗再度传来，猛将张飞因苛待部下，在出征前被麾下将领张达、范强杀害，首级被送往东吴。刘备接连痛失两位结义兄弟，悲愤交加，复仇之心更盛。
此时孙权深知蜀汉大军势大，连忙派遣使者前来请和，愿归还荆州部分土地，以求罢兵。刘备怒火中烧，断然拒绝和议，执意要踏平东吴。东吴方面，陆逊、李异、刘阿等将领率军屯驻巫县、秭归一线，抵御蜀军。蜀将吴班、冯习率先领兵出击，在巫县大败李异所部，蜀军士气大振，顺势占据秭归。与此同时，武陵郡五溪蛮夷部落仰慕刘备威名，派遣使者前来拜见，请求出兵相助，共同讨伐东吴。
章武二年（公元222年）正月，刘备大军返回秭归
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