气册封十五位归降功臣为列侯，又重用刘表麾下的得力大将文聘，任命其为江夏太守，镇守荆州东部边境，防范江东势力。此外，曹操还特意招揽荆州境内的韩嵩、邓义等名士大儒，委以官职，借助他们的声望收拢荆州士族人心，巩固对荆州的统治。
曹操兵不血刃取荆州的消息传遍天下，益州牧刘璋深感震慑。刘璋素来性格懦弱，眼见曹操势不可挡，为求自保，连忙派遣使者前往曹军营中致敬，表示臣服于东汉朝廷，实则归顺曹操。此后，刘璋更是按照曹操的要求，主动接受朝廷征役，抽调益州兵力，前往前线充实曹军队伍，以此向曹操示好，换取益州的暂时安稳。
此时，依附刘表屯驻樊城的刘备，陷入了进退两难的绝境。刘备自官渡之战兵败后，便投奔刘表，被刘表安排驻守樊城，抵御北方势力，多年来一直积蓄力量，招揽人才，图谋大业。当刘琮投降曹操的消息传来时，刘备毫不知情，直到曹军逼近，才得知荆州已易主的噩耗。深知无法与曹军正面抗衡的刘备，当即下令放弃樊城，率领麾下士卒、亲信幕僚以及愿意追随的百姓，向江陵方向撤退。江陵的大量军用物资，是刘备东山再起的希望，也是他此行的核心目标。
曹操得知刘备率军撤往江陵的消息后，心中大为警惕。他深知刘备素有雄才大略，又有关羽、张飞、诸葛亮等能人辅佐，一旦让刘备占据江陵，获取充足的军备粮草，必将成为心腹大患。为了杜绝后患，曹操当即做出决断，亲率五千精锐骑兵，轻装简行，从襄阳出发，日夜兼程疾驰三百里，以迅雷不及掩耳之势追击刘备。最终，曹军在当阳长坂一带追上刘备大军。此时的刘备队伍裹挟着大量百姓，行军缓慢，毫无战力，在曹军精锐骑兵的冲击下，迅速溃败，死伤惨重，刘备的妻儿也在乱军中失散，仅率诸葛亮、张飞、赵云等少数亲信侥幸逃脱。曹操大获全胜，顺势进占江陵，彻底掌控了荆州核心区域。
击溃刘备、占据荆州后，曹操的势力达到巅峰，坐拥北方九州与荆州重地，兵力数十万，战船千艘，野心也随之膨胀。他不愿给江东孙权、败逃的刘备任何喘息之机，决意乘胜追击，一举鲸吞江东，完成天下一统的霸业。面对曹操的强大攻势，江东的孙权与败走的刘备都深知唇亡齿寒的道理，在鲁肃、诸葛亮等谋士的奔走斡旋、极力劝说下，孙权与刘备摒弃前嫌，正式结成孙刘抗曹联盟。孙权任命大都督周瑜为前线统帅，率领三万精锐江东水师，刘备则率领麾下两万兵马，两军合兵一处，组成五万联军，沿江布防，全力抵御曹操的数十万大军。
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